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Wenn ein Gen-Gendarm wehrlos ist

Krebstherapien können wirkungslos sein - wenn das p53-Gen mutiert ist. Forscherinnen am Wiener AKH analysieren das p-53-Gen, um die Therapie auf die Patienten abzustimmen.

Krebszellen sind ganz normale Körperzellen, die begonnen haben, sich unkontrolliert zu teilen. Ursache dafür sind Mutationen in Genen. Treten - etwa durch radioaktive Bestrahlung, UV-Licht oder Benzpyrene aus Zigarettenrauch - Mutationen auf, reagiert die Zelle normalerweise mit der Produktion des prominentesten Tumorsuppressorproteins, des p53-Proteins.

p53, sozusagen ein Gen-Gendarm, tastet die DNA ab und identifiziert fehlerhafte Basen in dieser. Zugleich steuert es die Produktion anderer Proteine, die die fehlerhaften Basen entfernen und durch die korrekten Basen ersetzen können. Damit nicht genug: p53 hält sofort die Zellteilung an, und leitet - falls der Schaden zu groß und eine Reparatur nicht mehr möglich ist - die Apoptose, das zelleigene Selbstmord-Programm, ein.

"In einer solchen Situation ist es fatal, wenn gerade das p53-Gen selbst von einer Mutation betroffen ist, da damit die wichtigsten Mechanismen zur Verhinderung der Krebsentstehung ausgeschaltet sind", erklärt Daniela Kandioler, Chirurgin am Wiener AKH. Solche p53-Mutationen sind in Tumoren extrem häufig. Die Wiener Forscherinnen - die gesamte Arbeitsgruppe besteht aus Frauen, die, so Kandioler, "extrem zielgerichtet und engagiert zusammenarbeiten" - vermuten sogar, daß alle Tumorzellen letztlich ein Problem mit dem p53-Protein haben: Entweder es fehlt ganz, oder es funktioniert nicht richtig. In manchen Krebsfällen ist zwar intaktes p53-Protein vorhanden, gelangt aber nicht an seinen Wirkort, den Zellkern.

Krebstherapien mit Röntgen- oder Gammastrahlen oder klassischen Chemotherapeutika verursachen DNA-Schäden. "Wir nehmen an, daß diese Therapieformen ein intaktes p53-Gen benötigen", so Kandioler. Wie im Fall der unerwünschten Mutationen, die zur Krebsentstehung geführt haben, wird in den so behandelten Zellen die Produktion des p53-Proteins gestartet. Da die - in diesem Fall absichtlich verursachten - DNA-Schäden massiv sind, schickt p53 die Krebszellen in den Tod. "Wir konnten zeigen, daß Patienten mit Lungenkrebs nur dann auf die präoperative Chemotherapie ansprachen, wenn das p53-Gen intakt war." Immerhin die Hälfte der untersuchten Patienten trug eine p53-Mutation, bei ihnen war die konventionelle Therapie wirkungslos.

Noch drastischer ist die Situation bei Enddarmkarzinomen: Von der gängigen präoperativen Strahlentherapie profitiert nur jeder Zehnte. Wenn man weiß, daß der Tumor eine p53-Mutation trägt, könnte man dem Patienten die aufwendige Strahlentherapie ersparen und gleich zu anderen Therapien wechseln.

Anders als alle anderen p53-Forschungsgruppen weltweit weisen die Wienerinnen das Gen nicht indirekt über das Protein nach. Dieser Nachweis, so Kandioler, ist "relativ simpel, aber leider wenig sensitiv".

DNA-Sequenz bestimmt

Kandioler, die sich heuer habilitiert hat, freut sich, daß der Wiener Weg von führenden Experten propagiert wird: "Wir bestimmen die gesamte Basenabfolge des p53-Gens und können so bei jedem Patienten eindeutig feststellen, ob das Gen tatsächlich defekt ist oder nicht."

Patienten mit p53-Mutationen scheinen auf klassische Chemotherapeutika nicht anzusprechen. Es gibt aber Substanzen wie die Taxane, deren Wirksamkeit sogar steigt, wenn das p53- Gen mutiert ist. Dies konnte bei Brustkrebspatientinnen gezeigt werden. Taxane blockieren die Zellteilung, ohne die DNA direkt zu schädigen. Geplant sind nun große klinische Studien, um die gewonnenen Erkenntnisse für eine tumorangepaßte Therapie von Enddarm- und Lungenkrebspatienten umzusetzen.