Die DNA-Sequenz reicht nicht aus, um Organismen zu verstehen. Sie wird chemisch modifiziert - und es kommt auf die Verpackung an. Eines der vom Gen-Au-Programm geförderten Projekte befaßt sich mit Epigenetik - und deren Bedeutung für Altern und Krebs.
Die Information über Aufbau und Stoffwechsel von Zellen und Organismen ist nur in Form von DNA gespeichert und wird auch nur in dieser Form von Generation zu Generation weitergegeben. Das ist ein Dogma der Molekularbiologie. Doch wie so manche Dogmen gilt auch dieses nicht hundertprozentig. In den letzten Jahren wurde immer klarer, daß und wie die genetische Information, die in der Basensequenz der DNA steckt, modifiziert und ergänzt wird.
Man spricht von Epigenetik. Und dieser recht neuen Richtung widmet sich eines der vier vom Forschungsprogramm Gen-Au geförderten Projekte namens "Epigenetic Plasticity of the Mammalian Genome".
"Die DNA-Sequenz reicht nicht aus, ein komplexer Organismus ist mehr als die Summe seiner Gene", sagt Thomas Jenuwein, Genetiker am Wiener IMP (Institute of Molecular Pathology) und Leiter des Projekts, an dem fünf Arbeitsgruppen - vier in Wien, eine in Salzburg - beteiligt sind. Jenuwein selbst befaßt sich mit dem Einfluß, den die Verpackung der DNA auf diese hat.
Der DNA-Faden, beim Menschen an die zwei Meter lang, muß ja extrem zusammengeknäuelt werden, um überhaupt in den Zellkern zu passen. Er wird quasi auf Spulen aufgewickelt: auf unzähligen Protein-Kugeln, den Histonen. Um diese windet sich der DNA-Faden jeweils zweimal herum, insgesamt befinden sich an einem Histon an die 200 Basen, also viel weniger als einem Gen entspricht.
Verpackungsdichte
Die Histone dienen aber nicht nur der Stabilisierung der DNA. Ihr chemischer Zustand beeinflußt mit der Verpackungsdichte auch die Aktivität von Genen. Man kennt heute fünf Arten, wie die Aminosäuren eines Histon-Proteins - vor allem von einem von deren Enden, der "Antenne" - modifiziert sein können. Die wichtigsten sind Acetylierung (Anhängen von Essigsäure-Resten) und Methylierung (Anhängen von Methylgruppen). "Acetylierung öffnet die genetische Information, Methylierung schließt sie", erklärt Jenuwein.
Wie die Histone im Kern einer Zelle modifiziert sind, hat also auch einiges mit der Aufgabe und dem Reifestadium dieser Zelle zu tun. In embryonalen Stammzellen, denen noch alle Möglichkeiten der Entwicklung offenstehen, ist die gesamte genetische Information zugänglich. In differenzierten Zellen dagegen sollen nur wenige Gene aktiv sein, der Rest muß abgeschaltet sein.
Der Histon-Code
Das funktioniert durch genetische Regulation der Expression, aber eben auch durch Modifikation der Histone - wobei diese eher für die längerfristige Stabilisierung von Zelltypen verantwortlich sein dürfte. Grob gesprochen: DNA-Abschnitte, die aktiv sein sollen, sind acetyliert, DNA-Abschnitte, die nicht gebraucht werden, sind methyliert.
In Wahrheit ist das um einiges komplizierter: Etliche Genetiker glauben, daß einzelne Aminosäuren der Histone eine ganz bestimmte "Bedeutung" haben und sprechen von einem "Histon-Code", der freilich erst aufgeklärt werden muß.
Das Team um Jenuwein konnte dazu schon einiges beitragen. So zeigte es, daß ein Enzym namens Methyltransferase ganz bestimmte Stellen der Histone methyliert und so die Verpackung der DNA ändert. Wenn das Gen für die Methyltransferase defekt ist, ist etwa die Zellteilung gestört. Solche Defekte könnten auch bei Krebs eine Rolle spielen.
In manchen Fällen sind nicht (nur) die Histone modifiziert, sondern auch die DNA selbst. Etwa bei "geprägten Genen": Bei diesen ist es nicht egal, ob man sie von der Mutter oder vom Vater geerbt hat. Hier wird also epigenetische Information von einer Generation an die nächste weitergegeben.
Einen speziellen Fall von Modifikation der DNA und/
oder der Histone - das weiß man noch nicht so genau - untersucht die Arbeitsgruppe um Anton Wutz: die X-Inaktivierung. Bei Säugetieren haben bekanntlich die Männchen ein X- und ein Y-Chromosom, während die Weibchen zwei X haben. Wären nun bei Weibchen beide X-Chromosomen aktiv, dann würde von den Proteinen, deren Gene auf diesen liegen, zuviel erzeugt, was schädlich wäre.
"Säugetiere haben einen speziellen Mechanismus entwickelt, um ein X-Chromosom abzuschalten", erklärt Wutz: "Dabei spielt ein intelligenter Mechanismus mit, der feststellt, wieviele X-Chromosomen im Zellkern sind." Eingeleitet wird diese Inaktivierung durch ein Gen namens Xist, das selbst auf dem X-Chromosom liegt. Xist wird nicht in ein Protein übersetzt, sondern nur in RNA. Diese hüllt das zu inaktivierende Chromosom nach jeder Zellteilung regelrecht in eine Wolke ein. Das sieht man auch unter dem Mikroskop: Genetiker sprechen seit über 40 Jahren von Barr-Körperchen.
Alles weitere ist offen: Was macht die Xist-RNA? Welche Proteine binden sich an sie? Wodurch wird das X-Chromosom schließlich inaktiviert? Das will Wutz herausfinden. Er arbeitet dazu mit embryonalen Stammzellen von Mäusen, die man durch diverse Stimuli wie Zusetzen von Retinolsäure differenzieren kann.
Der gemeinsame Plan aller fünf Forschergruppen ist es, eine "epigenetische Karte" von zwei der insgesamt 20 Maus-Chromosomen zu erstellen. Eines ist eben das X-Chromosom, auf dem anderen (Nummer sechs) liegen unter anderem für die Körperarchitektur wichtige "Hox"-Gene und Immunglobulin-Gene.
Natürlich gibt es auch in der Epigenetik Unterschiede zwischen Mäusen und Menschen - so "entkommen" bei Menschen mehr Gene der X-Inaktivierung -, aber die Prinzipien der Regulierung dürften doch bei allen Säugetieren sehr ähnlich sein. Das große Ziel, so Wutz: "die Architektur des Zellkerns zu verstehen." Als "Nebenprodukte" erhofft man sich neue Erkenntnisse über die Mechanismen von Altern und Krebs, bis hin zu Ansätzen zur Diagnose und Therapie.