Biologen fanden ein Hochsicherheits-System, das die Blutgerinnung regelt.
Bei der Blutgerinnung gibt es Sicherheitskontrollen wie bei einem Schloss, das nur mit drei Schlüsseln geöffnet werden kann“, bringt Hans Brandstetter, Molekularbiologe an der Universität Salzburg das Ergebnis seiner Forschungen auf den Punkt. Sein Labor erforscht die molekularen Grundlagen der Blutgerinnung, um die Bluterkrankheit bis ins kleinste Detail aufzuklären. Denn einer von zehntausend Männern ist von der Bluterkrankheit (Hämophilie) betroffen. Männer deshalb, da die zuständigen Gene auf dem X-Chromosom liegen, ein mutiertes Gen also bei Männern (mit XY-Kombination) nicht durch ein zweites gesundes ausgeglichen werden kann.
Der Cofaktor als Jockey
„Bei Personen mit Hämophilie funktioniert etwas in der langen Kaskade der Blutgerinnung nicht“, erklärt Brandstetter. Und erst, wenn die einzelnen Schritte auf molekularer Ebene geklärt sind, kann man die Suche nach dem Fehler – der die Blutgerinnung bei den Erkrankten verhindert – beginnen. „Das Interessante ist, dass die Natur es so eingerichtet hat, dass im Fall eines Fehlers das System lieber die Gerinnung verliert als eine Gerinnung zu viel auslöst“, so Brandstetter: „Wenn in einem der vielen Schritte eine kleine Mutation auftritt, wird es nicht gerinnen.“ Im Hinblick auf die fatalen Folgen eines Blutgerinnsels zur falschen Zeit am falschen Ort ist dieses „Hoch-Sicherheitssystem“ verständlich.
Zur molekularen Aufklärung setzte die Arbeitsgruppe High-Tech-Analysegeräte (mitfinanziert vom Land Salzburg) ein und klärte über Röntgenkristallographie die Strukturbiologie der Enzymkaskaden auf. „An jeder Stelle des Gerinnungsprozesses ist eine Sicherheitskontrolle vorgesehen. Der von uns genauer untersuchte Faktor IXa wird dabei besonders streng kontrolliert“, erzählt der bayrische Wissenschaftler, der seit zwei Jahren in Salzburg forscht. Faktor IXa ist eine Protease, also ein Enzym, das Proteine irreversibel verändern kann: „Bemerkenswert ist, dass sie komplett inaktiv ist, solange nicht andere Faktoren mitspielen“. Diese sind der Cofaktor VIIIa und das richtige Zielsubstrat. „Nur wenn alle drei zusammentreffen, kann die Blutgerinnung ablaufen.“ Man kann es sich vorstellen wie einen Tresor, der nur mit den Schlüsseln dreier Personen geöffnet werden kann. „Natürlich ist das System an dieser Stelle besonders anfällig. Wenn nur einer der drei ,krank‘ ist, geht der Tresor nicht mehr auf.“ Es sind also verstärkt Mutationen dieser Protease oder seines Cofaktors, die der Grund für die Bluterkrankheit sind.
„Ich vergleiche Protease und Cofaktor gerne mit einem Pferd und seinem Jockey“, erklärt Brandstetter. Denn ein Pferd ist eigentlich mit allem ausgestattet, um über eine Hürde zu springen – ohne einen Jockey tut es dies aber nicht. Es benötigt erst die Sporen des Jockeys. „Genauso ist es mit der Protease. Sie ist an sich reaktionsfähig, liegt aber inaktiv vor, bis der Cofaktor die Aktivierung auslöst.“ Die Strukturbiologie in Salzburg konnte die Details nun so genau darstellen, dass die Synthese des „Jockeys“ funktioniert. Mit dem Wirkstoff kann der Aktivierungsschalter künstlich umgelegt werden, und Labortests zeigten eine 10.000-fache Steigerung der Aktivität.
Pharma-Firmen als Partner
So geht der Übergang von Grundlagenforschung zur medizinischen Anwendung fließend, denn Brandstetters Ergebnisse dienen natürlich auch der Entwicklung neuer Medikamente. Die Wirkstoffentwicklung kann aber nicht an der Uni umgesetzt werden, hier kooperieren die Wissenschaftler eng mit Pharmafirmen. Kürzlich nahm sich Novartis der Erkenntnisse der Salzburger Forscher über eine Protease an, die für die Blutzuckerregelung notwendig ist. Die Tests für den Wirkstoff befinden sich derzeit in der dritten klinischen Phase. „Für mich ist es auch viel wert, wenn man frühzeitig behandeln kann. Deswegen sind unsere Verfahren neben der Therapie auch stark auf die Entwicklung diagnostischer Methoden ausgerichtet“, sagt Brandstetter.
Und wer sich um Früherkennung kümmert, ist natürlich auch an Vorbeugung interessiert: „Die andere Seite der Medaille unserer Forschungen ist, dass wir den regulierenden Faktor auch für Thrombose-Prophylaxe nutzen möchten“. Denn denselben Schalter, den man für die Gerinnung künstlich umlegen kann, könnte man auch bei Thrombose-gefährdeten Personen als Blockade verwenden, um Gerinnsel zu vermeiden. Für die Umsetzung dieser Erkenntnis in eine medizinische Anwendung muss erst noch ein Partner gefunden werden.
AUF EINEN BLICK
Die Blutgerinnung basiert auf einer Abfolge von Reaktionen. Nur wenn alle Teile richtig funktionieren, stockt eine Blutung. Mutationen in den dafür verantwortlichen Genen führen zur Bluterkrankheit.
Salzburger Biologen haben die Struktur der beteiligten Faktoren im Detail aufgeklärt und arbeiten nun an Medikamenten, um die Vorgänge beeinflussen zu können.
("Die Presse", Print-Ausgabe, 05.03.2008)