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Fruchtbare Zellteilung

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In den Max-F.-Perutz-Laboratorien werden zahlreiche Rädchen der Zellteilungsmaschine untersucht. Mit jedem neu entdeckten Protein kommt die Chromosomenbiologie dem Verstehen von Gesundheit und Krankheit einen Schritt näher.

Zu jeder Funktion gibt es eine Krankheit, es ist nur eine Frage der Zeit, bis sie identifiziert wird“, sagt Franz Klein über sein Spezialgebiet: die Chromosomenbiologie. Denn am Funktionieren der Erbgutträger – an der Basis allen Lebens – sind derart viele Einzelkomponenten beteiligt, dass es an ein Wunder grenzt, wenn alles glattgeht. Die Forscher des Departments für Chromosomenbiologie der Max-F.-Perutz-Laboratorien (einer Kooperation von Uni und Medizin-Uni Wien) untersuchen zahlreiche Einzelteile der komplexen Zellvorgänge: Jedes neu entdeckte Rädchen, sei es ein Strukturprotein, sei es ein Enzym oder Rezeptor, bringt neues Licht in die vielen „Black Boxes“, die auch nach der Entschlüsselung des Genoms noch bestehen.

„Jeder Mechanismus kann fehlerhaft sein, und jeder Fehler kann Krankheit oder Tod bedeuten“, sagt Klein. Sein Team ist stolz auf die Entdeckung eines wichtigen Rädchens der Zellmaschine: Ohne das Strukturprotein von Chromosomen „Rec8“ würde jede Meiose katastrophal scheitern. Dieses Wissen ist inzwischen in Lehrbücher der Genetik und Zellbiologie eingegangen. „Wenn einem das als Grundlagenforscher einmal im Leben gelingt, kann man sich glücklich schätzen.“


Protein-Piercing. Die Meiose ist jener Ablauf, bei dem Keimzellen (Ei- und Samenzelle) gebildet werden. Dabei entstehen, anders als bei der „normalen Zellteilung“ (Mitose), nicht zwei Tochterzellen (mit 46Chromosomen beim Menschen), sondern vier mit je 23 Chromosomen. Erst nach der Vereinigung von Ei- und Samenzelle summiert sich dies auf die vollständige Zahl. Das von Klein (gemeinsam mit Kim Nasmyth, mittlerweile Professor in Oxford) entschlüsselte Rec8 ist Teil der Vorbereitung, bevor die Aufteilung der Chromosomen losgeht. „Zu Beginn jeder Zellteilung werden die einzelnen Chromosomenstränge verdoppelt“, so Klein. Damit diese nicht auseinanderdriften, werden sie von kleinen Proteinringen wie durch Piercings zusammengehalten. Die Ringe heißen Kohäsinkomplexe, und Rec8 bildet den „Klickverschluss“. „Chromosomen-Piercing ist lebenswichtig. Wenn die Ringe die Chromatiden nicht zusammenhalten, könnte sich die Zugspannung nicht aufbauen, die die Zelle benötigt, um die Aufteilung zu kontrollieren“, so Klein. Bei der Entstehung von Ei- und Samenzelle ist jeder kleinste Fehler tödlich. „Meiose bedeutet Fruchtbarkeit, aber fehlerhafte Meiose bedeutet eine Fehlverteilung von Chromosomen.“ Die bekannteste Fehlverteilung ist die Trisomie 21 (Downsyndrom). Werden andere Chromosomen falsch verteilt, kommt es meist zum frühen Absterben der „Leibesfrucht“, insgesamt ist jede zehnte Schwangerschaft, oft unbemerkt, betroffen.

Es sind aber nicht nur die Kohäsinringe, die für eine enge Verbindung zwischen den Chromosomen sorgen, bevor sie sich auf ihre Nachkommen verteilen. Bekannte Verknüpfungspunkte sind die „Crossover“, bei denen sich ein Teil des väterlichen Chromosoms mit dem dazupassenden Teil des mütterlichen Chromosoms überkreuzt: So werden die Gene zwischen Vater und Mutter wie Karten neu gemischt. Im Spezialforschungsbereich des FWF, den Klein leitet, forscht die Gruppe um Peter Schlögelhofer an solchen Crossovers.

Denn in großen Regionen von Pflanzenchromosomen sind diese Überkreuzungen so selten wie Regen in der Wüste. Eigenschaften, die dort liegen, kann man durch Kreuzung nicht nach Wunsch neu kombinieren. Sicher ein Problem, wenn etwa ein Gen für guten Ertrag nahe am Gen für bitteren Geschmack liegt. „In neuen Experimenten steuert Schlögelhofer das Enzym Spo11 in diese ,Wüstenregionen‘. Es erzeugt dort Bruchstellen, sodass an der gewünschten Stelle Crossovers entstehen sollen“, erklärt Klein. Das Resultat sind keine transgenen Pflanzen, sondern ist lediglich ein gezielteres Mischen der „Karten“, sodass sich die Eigenschaften „guter Ertrag“ und „bitterer Geschmack“ in der Meiose trennen können.

„Die Steuerung des Enzyms für die Bruchstelle läuft über den Computer“, erklärt Klein: Denn im „postgenomischen Zeitalter“ (nach der Sequenzierung vieler Genome) schreitet die Digitalisierung der Daten aus der Zelle rasch voran. Statt gefärbter Chromosomen im Mikroskop dienen den Forschern inzwischen Millionen von Daten als Anhaltspunkt, was im Chromosom wie und wo passiert. „In Microarrays erhalten wir 2,6 Millionen Datenpunkte pro Experiment und sehen genau, wo verschiedenste Proteine entlang des Chromosoms verteilt sind“, so Klein. Die Digitalisierung der Gene und Proteine klappt nur durch die gelungene Zusammenarbeit mehrerer Forschergruppen, Klein hebt vor allem die „Massenspektrometrie-Facility“ des Vienna Biocenters (um Karl Mechtler und Gustav Ammerer) hervor.

Sie gehört zu den „Top Five“ in Europa, mit ihrer Hilfe gelang kürzlich auch einer weiteren Gruppe des Chromosomenbiologie-Departments ein Erfolg. Verena Jantsch-Plunger konnte bei einem besonders kritischen Teil der Meiose Licht in die „Black Box“ bringen: Bei dem Zusammenfinden der väterlichen und mütterlichen Chromosomen zu Paaren wirbelt ein Bewegungsapparat diese so lange herum, bis jedes seinen Partner gefunden hat. „Das Herumwirbeln hat nicht nur den Effekt, dass zusammengehörige Paare einander schneller begegnen, es verhindert auch, dass Paare beisammenbleiben, die nicht zusammengehören“, erklärt Klein.


Kopplung gefunden. Mithilfe der Hightech-Infrastruktur am Vienna Biocenter gelang es Alexandra Penkner, einer jungen Wissenschaftlerin in Verena Jantschs Team, den Kopplungsmechanismus zwischen Chromosom und Bewegungsapparat zu verstehen. Zum Beweis konstruierte sie Zellen mit einer Mutation, deren Chromosomen an den Bewegungsapparat nicht andocken können und daher bei falschen Partnern landen. Eine andere Mutation sorgt dafür, dass die Chromosomen den Bewegungsapparat nicht loslassen können und dann auch tragischerweise von ihren richtigen Partnern wieder getrennt werden.

„Diese Entdeckung kommt aus dem Fadenwurm, aber vieles spricht für einen ähnlichen Mechanismus beim Menschen“, erläutert Klein. Und wenn das so ist, dann gibt es auch Patienten, für deren Nachwuchsprobleme eine defekte Chromosomenkupplung verantwortlich ist. Hier hat die Grundlagenforschung die Basis geschaffen, Ursachen zu erkennen und damit in Zukunft Hilfe für die Betroffenen zu ermöglichen.

("Die Presse", Print-Ausgabe, 13.12.2009)