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Gewusel in Liliput

Marathonmäuse halten ein Drittel länger durch. Dafür sorgt ein Mikropeptid bzw. das Ausschalten dessen.
Marathonmäuse halten ein Drittel länger durch. Dafür sorgt ein Mikropeptid bzw. das Ausschalten dessen.Science Photo Library / picturedesk
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Zwergenhafte Proteine und Gene scheinbar aus dem Nichts läuten die nächste Revolution der Biologie ein.

Eineinhalb Stunden lang rannten manche Mäuse auf dem relativ steil nach oben gerichteten Laufband – 10 % Steigung – im Labor des Muskelspezialisten Eric Olson (Southwestern University), sie hielten ein Drittel länger durch als andere. Eine winzige Veränderung hatte dafür gesorgt: Olson hatte bei ihnen ein Protein (bzw. das zuständige Gen) ausgeschaltet, das er entdeckt und Myoregulin genannt hatte. Er bezeichnete es vorsichtshalber nicht als „Protein“, sondern als „Mikropeptid“: Es besteht aus ganzen 46 Aminosäuren. Das sind viel zu wenige für klassische Proteine, die bei Mäusen wie bei uns im Durchschnitt aus mehr als zehn Mal so vielen Aminosäuren bestehen. Nach oben gibt es kaum Grenzen, den Rekord hält Titin, auch ein Protein der Muskeln, mit 34.000.

Und nun eines mit 46? Schon das brachte viele Brauen zum Runzeln, aber Olson hatte noch eine Überraschung in den Titel seiner Publikation in Cell (160, S. 595) gepackt, einen Widerhaken: „A Micropeptide Encoded by a Putative Long Noncoding RNA“, also etwas Zwergenhaftes, das nach einem Plan gebaut ist, der mutmaßlich keiner ist bzw. sein kann, weil die herkömmliche Definition es ausschließt: Ihr zufolge sind Gene die Abschnitte unserer DNA, die Proteine „kodieren“, sie nach ihrer Blaupause bauen lassen. Das trifft nur auf zwei bis drei Prozent unseres Genoms zu, der Rest galt deshalb lang als „junk DNA“, Müll. Diese Sicht ist von vielen Seiten her erodiert, scheinbarer Junk kann etwa Gene regulieren.

Und aus scheinbarem Junk können Gene werden. Wie entstehen die überhaupt, und woher kommen neue? Das schien lang so klar, dass es sich zum Dogma verfestigte, formuliert wurde es 1970 von Susumu Ohno: „In einem strikten Sinn ist in der Evolution nichts de novo geschaffen. Jedes neue Gen muss aus einem schon bestehenden entstanden sein.“

Und zwar durch Verdoppelung einzelner Gene oder ganzer Chromosomen oder gar des kompletten Genoms. Sobald eine Kopie da ist, kann sie für Innovationen genutzt werden, für die ursprüngliche Funktion ist ja das Original da. So und nur so geht es nach „Ohnos Modell“ in der Evolution voran. Aber in den letzten Jahren zeigte sich immer häufiger doch Neues unter der Sonne, etwa beim arktischen Kabeljau, der sich vor etwa 15 Millionen Jahren, als die Meere des Nordens kälter wurden, einen Frostschutz zulegte, ein Protein, das die Eisbildung im Körper verhindert. Den Ursprung des zugehörigen Gens suchten Helle Tessand Baalsrud (Oslo) et al. bei anderen Genen, die sich verdoppelt haben könnten. Sie fanden keine, den Frostschutz hat der Kabeljau de novo entwickelt (Mol. Biol. Evo. 35, S. 593).

Proto-Gene. Inzwischen sind viele Beispiele hinzugekommen, ein solches De-novo-Gen hilft Fruchtfliegen bei der Produktion von Sperma (Genetics 172, S. 1675), eines Hefe beim Wachsen, eines erhöht die Antibiotikaresistenz des Bakteriums E. coli (mBio 10, e00837-19), wieder andere stehen in Verdacht, bei Tumoren mitzuspielen und bei Alzheimer. Wie viele es sind, darüber schwanken die Schätzungen stark – von einem Zehntel aller Gene bis zu ihrer Mehrzahl. Sie sind auch analytisch von klassischen Genen schwer zu unterscheiden, weil sie in ihrer Entwicklung als kurze DNA-Sequenzen beginnen und sich auswachsen bzw. mit klassischen Genen zusammentun können, falls sie sich bewähren: „Proto-Gene“ nennt sie deshalb Anne-Ruxandra Carnuvis (University of Pittsburgh), die sie an Hefe erforscht, sie sieht in ihnen ein „Rohmaterial und Reservoir der Evolution“ (Nature 574, S. 314).

Wenn es aber lang übersehene Gene gibt, die klein anfangen, dann gibt es auch kleine und lang übersehene Proteine. Dass sie übersehen wurden, lag an einer Augenbinde, die die Molekularbiologie sich angelegt hatte, um der Fülle des Genoms Herr zu werden: In dem finden sich am Anfang und Ende gekennzeichnete Abschnitte – „Open Reading Frames“ (ORFs) –, innerhalb derer die Proteinmaschinen der Zellen, die Ribosomen, ablesen, was sie produzieren sollen. Aus pragmatischen Gründen definierte man als ORF, was mindestens 100 Nukleinsäuren lang ist (bei Bakterien: 50), Kürzeres blieb unbeachtet. Mit offeneren Augen und verfeinerten Methoden haben sich aber viele Proteine gefunden, deren Instruktionen kürzeren ORFs abgelesen wurden, man nennt sie Mini- und Mikropeptide: Eines aus elf Aminosäuren hilft Fruchtfliegen beim Bau der Beine, ein anderes beeinflusst die Blütezeit der Laborpflanze Arabidopsis (PLoS Genetics 1005959), und das, dessen De-novo-Gen die Antibiotikaresistenz von E. coli hebt, sorgt mit 49 Aminosäuren dafür, dass eingedrungene Gifte hinausgepumpt werden (Pnas 109, S. 16696).

Wie ist das alles möglich? Unter einer Länge von 40, 50 Aminosäuren können Sequenzen sich nicht falten, also keine komplexen Strukturen bilden, etwa die von Enzymen. Aber sie können sich einklinken in größere Proteine. Das tut etwa das Myoregulin der Marathonmäuse, es zügelt eine Ionenpumpe (SERCA), die frische Energie – in Form von positiv geladenen Kalziumionen – in die Muskelzellen bringt. Es ist eine Sparmaßnahme zum Schonen von Reserven. Fällt die weg bzw. wird sie ausgeschaltet wie von Olson, bleiben die Muskeln auf Touren.
An Ionenkanälen setzen auch andere Miniproteine an, sie legen sie still: Solche Moleküle werden als Gifte eingesetzt, von Schlangen, Spinnen und Skorpionen. Eines dieser Gifte, das einer brasilianischen Viper, macht sich schon lang als blutdrucksenkendes Medikament nützlich, ein zweites, das des Gelben Mittelmeerskorpions, kann zwar Menschen töten, hat aber eine mysteriöse Vorliebe für Krebszellen: Deshalb setzt man es, gekennzeichnet mit Fluoreszenz, in Tests beim operativen Entfernen von Hirntumoren ein, ihr Rand wird dadurch exakt sichtbar.

Inwieweit Proteine und Gene aus dem Land Liliput sich in der Medizin sonst nutzen lassen, ist offen. Aber Sarah Slavoff (Yale) – sie hat am Menschen 86 unbekannte Mikroproteine gefunden (Nature Chemical Biology 9, S. 59) – spricht in Science (366, S. 296) für alle an dieser Front: „Vermutlich kratzen wir erst an der Oberfläche.“