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Neue Strategie: Krebs mit seinem Müll ersticken

Dieses Molekül blockiert ein Enzym, das für Krebszellen lebenswichtig ist. Es hat die gleiche Summenformel (C21H22Cl2FN5O) und auch Struktur wie das bereits eingesetzte Krebsmedikament Crizotinib. Aber es ist die andere Form von zwei zueinander spiegelbildlichen Formen (Enantiomeren) dieses Moleküls.
Dieses Molekül blockiert ein Enzym, das für Krebszellen lebenswichtig ist. Es hat die gleiche Summenformel (C21H22Cl2FN5O) und auch Struktur wie das bereits eingesetzte Krebsmedikament Crizotinib. Aber es ist die andere Form von zwei zueinander spiegelbildlichen Formen (Enantiomeren) dieses Moleküls.(c) Superti-Furga

Forscher in Wien haben in der Tumortherapie einen völlig neuen Weg geöffnet: Dabei wird ein Enzym blockiert, das gefährliche Produkte des Stoffwechsels entsorgt. Die bleiben nun in Krebszellen und bringen sie zu Tode.

Wir haben eine neue Strategie gegen Krebs, und wir haben zugleich einen Wirkstoff, das kommt selten vor“, berichtet Giulio Superti-Furga, Chef des Research Center for Molecular Medicine der Akademie der Wissenschaften in Wien (CeMM): „Es ist wie ein Doppel-Jackpot!“ Und das eben in einem Spiel, in dem es um Leben und Tod geht. In dem gibt es bisher vor allem zwei Strategien: Die traditionelle will Krebszellen dadurch in den Tod treiben, dass sie Fehler in sie hineinbringt, Mutationen, sie macht das mit Strahlen- und Chemotherapien, die werden gegen die meisten Tumore eingesetzt, sie sind unspezifisch, das heißt auch, dass sie alle Körperzellen treffen, auch gesunde.

Und seit etwa einem Dutzend Jahren kommen gezielte Therapien für einzelne Krebsarten, auf dieses Feld konzentriert sich gegenwärtig die Forschung der pharmazeutischen Industrie. Superti-Furga und seine Mitarbeiter sind auf einem dritten Weg, ihre mögliche Therapie wendet sich breit gegen viele Krebsarten, aber greift keine gesunden Zellen an. Ausgangspunkt ist just das, was Tumorzellen einen Vorteil gegenüber anderen Zellen verschafft, sie wachsen rascher und teilen sich häufiger. Das heißt auch, dass ihr Stoffwechsel auf höchsten Touren läuft, die Zellkraftwerke (Mitochondrien) laufen heiß. Und sie produzieren entsprechend viel Müll, darunter hochaggressive „freie Radikale“, reaktive Sauerstoffverbindungen, die greifen Lipide an, aber auch Nukleotide, das sind die Bauteile von DNA und RNA. Die werden durch den Sauerstoff oxidiert. Und wenn sie dann in DNA oder RNA eingebaut werden, nehmen die Zellen tödliche Schäden.

Deshalb ist in jeder Zelle ein Putztrupp unterwegs, das Enzym MTH1, es entschärft die oxidierten Nukleotide, die können dann nicht mehr in DNA/RNA eingebaut werden. In gesunden Zellen ist das Enzym nicht sehr aktiv, aber für Tumorzellen ist es überlebenswichtig: „Es ist die Achillessehne aller Tumore, die rasch wachsen“, erklärt Superti-Furga. Und nicht nur ihm ist diese Schwachstelle in den Blick geraten, auch eine Gruppe um Thomas Helleday (Stockholm) war auf der Suche nach Molekülen, die Tumore attackieren, indem sie MTH1 blockieren. Fündig wurden die beiden gleichzeitig – auch publiziert haben sie parallel (Nature, 2. 4.) –, die Schweden synthetisierten gleich mehrere MTH1-Blockierer, und den Wienern kam obendrein das Glück zu Hilfe: Sie testeten zunächst Substanzen, die gegen Tumore wirken, die vom Ras-Gen bzw. -Protein ausgelöst werden, das sind viele Krebsarten, und vor allem solche, die sich sehr rasch entwickeln.

Dagegen wirkte im Wiener Labor eine vor 20 Jahren von einer Pharmafirma entwickelte, aber nie zum Einsatz gebrachte Substanz, SCH51344: Sie bindet an MTH1 und blockiert es. Zudem fand sich, durch einen kruden Zufall, noch eine zweite Substanz, die das Gleiche leistet: Die Forscher wollten in einem ganz anderen Zusammenhang erkunden, wie eines der neuen, spezifischen Medikamente – Crizotinib, es wird bei Lungenkrebs eingesetzt und greift dort ein Enzym an, eine Kinase – in den Zellen exakt wirkt, bei solche Analysen ist die Gruppe um Superti-Furga weltweit vorn. Deshalb war es umso frustrierender, dass die Befunde von Messung zu Messung schwankten: „Das ging mehrere Monate so, es war fast peinlich“, erinnert sich Superti-Furga, „mein Mitarbeiter Kilian Huber wurde schon ziemlich ungeduldig.“ Deshalb sah er sich die getestete Substanz näher an: Der Lieferant hatte kein reines Crizotinib geschickt, es war kontaminiert. Und zwar nicht mit irgendetwas, sondern mit seinem eigenen Enantiomer: Viele Moleküle gibt es in zwei Formen, sie sind spiegelbildlich – man nennt sie auch optische Isomere und vergleicht sie gern mit Handschuhen –, ansonst sind sie identisch. Aber die andere Form bringt völlig andere Wirkungen: Das Medikament Crizotinib ist das „rechte“ Isomer, es bindet an die attackierte Kinase; an die bindet das „linke“ Isomer überhaupt nicht, es blockiert MTH1.

„Wir haben einen doppelten Jackpot gewonnen: Wir haben eine vollkommen neue Strategie, Krebs zu inhibieren, und ein Molekül, obendrein nicht irgendeines, sondern den Schatten eines bestehenden Krebsmedikaments“, erklärt Superti-Furga: „Das ist wahrscheinlich ein großer Durchbruch. Man könnte Krebs an seinem eigenen Müll ersticken lassen, dem reaktiven Sauerstoff.“

Im Labor ist das gelungen, an menschlichen Tumorzellen und an Mäusen, denen man solche Zellen implantiert hatte. Aber an Mäusen ist schon viel gelungen, und zum Menschen ist es ein weiter Weg, auch wenn die Fügung mit dem Enantiomer ihn abkürzen könnte: Dieser Wirkstoff ist neu, er muss wie jeder andere auch ausgiebig getestet werden, bis er in Versuche an Menschen gehen kann. Aber weil das Enantiomer zugelassen ist, sieht Superti-Furga gute Chancen.

Ob sich das Molekül an Menschen dann bewährt, weiß man natürlich nicht: „Es ist wahrscheinlich, dass das ein großer Krebsdurchbruch ist“, formuliert Superti-Furga vorsichtig, „aber man hat Abstand davon genommen, von Wundermitteln zu reden.“ Tumore reagieren rasch auf Attacken, sie könnten auch hier Resistenzen gegen die Substanz entwickeln und/oder andere Wege zum Müllentsorgen. Und Tumore reagieren auch rasch, wenn sie nicht direkt attackiert werden: So war das bei der vorletzten neuen Strategie gegen Krebs, Mitte der 90er-Jahre, da wollte man Tumore aushungern, von der Blutversorgung abschneiden. Die Hoffnungen waren so groß, dass DNA-Pionier Francis Crick den „Endsieg über Krebs in fünf Jahren“ in Aussicht stellte. Aber diese Hoffnung konnte nur in kleinem Rahmen eingelöst werden.

("Die Presse", Print-Ausgabe, 03.04.2014)