Skin peeling
Forschung

Melanom: Hoffnung auch in späten Stadien

Es beginnt mit einem scheinbar harmlosen, kleinen Fleck auf der Haut und wächst sich rasch zu einer lebensbedrohlichen Krebserkrankung aus – das Melanom.

Es ist meist ein Schock für die Betroffenen, wenn sich herausstellt, dass das „harmlose“ Muttermal eine gefährliche Krebserkrankung ist. Genetische Faktoren spielen – abgesehen vom Hauttyp – bei der Entstehung des Melanoms („schwarzer Hautkrebs“) nur eine geringe Rolle. Der wichtigste Risikofaktor ist neben dem Hauttyp – helle Hauttypen sind deutlich stärker gefährdet – die Sonnenexposition, konkret, wiederholte Sonnenbrände, insbesondere in der Kindheit. „Während der weiße Hautkrebs vor allem durch eine lang dauernde UV-Bestrahlung in chronisch exponierten Hautarealen wie dem Gesicht entsteht, sind für die Entstehung des Melanoms, also für die Entartung der Melanin-produzierenden Zellen in der Haut, die Sonnenbrände entscheidend“, berichtet Robert Feldmann, Dermatologe am Krankenhaus Hietzing. Angesichts des Umstandes, dass in der Jugendzeit der heute Erwachsenen Sonnenbrände nicht so ernst genommen wurden wie heute, kommt es mit der entsprechenden Verzögerung nun zu einem Anstieg der Melanom-Erkrankungen. Melanome treten meist an Hautstellen auf, die durch Kleidung verdeckt und nur gelegentlich UV-exponiert sind, wie Rücken oder Oberschenkel. Circa zwei Drittel der Melanome entstehen auf normaler Haut, ein Drittel entwickelt sich aus einem vorbestehenden Muttermal. In Ausnahmefällen können Melanome aber auch an den Schleimhäuten, etwa des Magen-Darm-Traktes, sowie im Auge an der Aderhaut entstehen. Diese werden meist spät entdeckt und sind besonders schwer zu behandeln. Es gibt selten auch Melanome, die kein Melanin-Pigment produzieren („amelanotische Melanome“) und nicht, wie typisch, braun-schwarz und scheckig sind. Diese Hautveränderungen treten gehäuft an Händen und Füßen auf und können leicht mit gutartigen Veränderungen, wie überschießendem Gewebe bei einem eingewachsenen Nagel, verwechselt werden. Ansonsten ist ein Melanom klinisch sowie mit dem Auflichtmikroskop (ein Gerät, das eine Untersuchung mit bis zu 16facher Vergrößerung ermöglicht) in der Regel gut erkennbar.

Histologie unverzichtbar. Eine histologische Untersuchung ist zur sicheren Diagnosestellung unabdingbar. Feldmann warnt in diesem Zusammenhang grundsätzlich davor, verdächtige Hautläsionen statt mit dem Skalpell mittels Laser- oder Elektroablation zu entfernen. „Da gibt es dann entweder gar kein Material für eine histologische Untersuchung oder es kann nur unzureichend beurteilt werden.“ Auch das oft praktizierte längere Zuwarten mit wiederholten Kontrollen sieht der Experte skeptisch. Im Zweifel sei die Entfernung der sicherere Weg.

„Selbst bei Patienten in sehr fortgeschrittenem Stadium haben wir gute Erfolge gesehen.“

Christoph Höller

Im Frühstadium leicht heilbar. Eine möglichst frühe Diagnose ist beim schwarzen Hautkrebs essenziell. Die Metastasierung erfolgt sowohl über das Lymph- als auch das Blutgefäßsystem. „Die Prognose hängt im Wesentlichen von der Dicke des Tumors ab, welche am histologischen Präparat gemessen wird. Ist das Melanom dünner als ein Millimeter, ist eine Metastasenbildung unwahrscheinlich. Der Tumor kann einfach – mit einem Sicherheitsabstand von einem Zentimeter – entfernt werden, und der Patient ist in der Regel geheilt“, erklärt Feldmann.

Ist das Melanom dicker als ein Millimeter, wird zudem der erste Lymphknoten, der für das betreffende Hautareal zuständig ist (Sentinel- oder Schildwächter-Lymphknoten genannt), mittels radioaktivem Tracer identifiziert, operativ entfernt und histologisch untersucht. Dabei handelt es sich um einen diagnostischen Eingriff, der je nach Befund zu weiteren diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen führen kann. Einzelne Metastasen können – je nach Größe und Lage – eventuell chirurgisch entfernt werden. In der Regel befällt das metastasierende Melanom jedoch mehrere Organe. Aufgrund dessen sowie des Umstandes, dass klassische Chemotherapien beim Melanom kaum wirksam sind, hat letzteres zu den Krebserkrankungen mit einer sehr schlechten Prognose gezählt.

3d illustration of a cross-section of a diseased skin with melanoma that enters the bloodstream and lymphatic tract
Ab einer gewissen Tiefe verbreiten Melanome über Blut und Lymphe Metastasen.(c) Getty Images/ iStockphoto



Hier gibt es dank neuer Therapien Hoffnung und große Fortschritte. „Bis etwa 2010 hatten wir nur die beim Melanom wenig wirkungsvolle Chemotherapie“, berichtet Christoph Höller, Onkologie-Experte an der Dermatologischen Abteilung des Wiener AKH. Der Durchbruch gelang einerseits mit einer Therapie gegen Melanome, die eine bestimmte Mutation (BRAF) aufweisen. „Das war das erste gezielte Medikament, das auch bei Melanomen mit Metastasen gute Wirkung zeigte, indem es einen internen Signalweg blockiert und so die Vermehrung der Tumorzellen verhindert“, sagt Höller. Später kamen noch Medikamente hinzu, die in analoger Weise einen zweiten Teil des Wachstumssignals (MEK) blockieren und in Kombination mit BRAF-Inhibitoren eingesetzt werden. Die Ansprechraten sind sehr gut, ebenso die Wirkung. „Selbst bei Patienten in sehr fortgeschrittenem Stadium haben wir gute Erfolge gesehen“, sagt Höller. Allerdings: Nur etwa die Hälfte der Melanome trägt die Mutation, die sie für die gezielte Therapie angreifbar macht. Und die Therapie muss auf längere Dauer durchgeführt werden. Mit der Zeit kommt es aber häufig zu Resistenzbildung, womit das Medikament seine Wirkung verliert und die Tumore wieder zu wachsen beginnen. Wirklich langfristige Remissionen sind daher trotz beeindruckender Anfangserfolge bei diesem Therapieansatz eher die Ausnahme.

Gute Erfolge mit Immuntherapie. Die zweite Innovation, die heute das Hauptstandbein der Therapie fortgeschrittener Melanome darstellt, ist die Immuntherapie. (siehe auch Seite 54). Grundsätzlich geht das körpereigene Immunsystem gegen Krebszellen vor. Diese unterbinden die Immunreaktion allerdings mit bestimmten Signalmolekülen. Hemmt man diese Moleküle, werden die Immunzellen, genauer die T-Zellen, gegen den Tumor aktiv. Seit 2011 stehen Antikörper gegen die Signalmoleküle CTLA-4 und PD-1 zur Verfügung. „Mit dieser Immuntherapie kann – wenn sie gut greift – ein Teil der Patienten tatsächlich langfristig tumorfrei sein“, sagt Höller. Studien hätten gezeigt, dass die Langzeit-Überlebensraten sogar noch etwas besser seien als bei der gezielten Therapie mit BRAF- und MEK-Inhibitoren. Daher setzt man heute selbst bei Melanomen, die die entsprechenden Mutationen aufweisen, als Erstlinientherapie auf die Immuntherapie.

 

„Selbst bei Patienten in sehr fortgeschrittenem Stadium haben wir gute Erfolge gesehen.“

Christoph Höller

 


Neben der Therapie mit PD-1-Antikörpern alleine werden auch Antikörper gegen CTLA-4 als auch PD-1 in Kombination eingesetzt. „Das verbessert die Ansprechraten und die Wirkung. Bei PD-L1 alleine sprechen etwa 40 Prozent der Patienten an. Mit der Kombinationstherapie sind nach fünf Jahren über die Hälfte der Patienten noch am Leben“, berichtet Höller und erinnert daran, dass in Zeiten, als nur die klassische Chemotherapie zur Verfügung stand, die mittlere Überlebenszeit bei einem Melanom mit Metastasen nur etwa ein halbes Jahr betrug. Selbst gegen die besonders schwer therapierbaren Hirnmetastasen zeigt die Immuntherapie gute Wirkung, sofern sie frühzeitig genug eingesetzt wird.

Allerdings gibt es auch Schattenseiten. Zum einen sind die Ansprechraten noch nicht optimal. „Mehr als die Hälfte spricht an, ein Viertel auch langfristig“, gibt Höller einen Richtwert an. Andererseits erkauft man sich die starke Wirkung der Kombinationstherapie mit schweren, mitunter irreversiblen Nebenwirkungen. „Durch das überaktivierte Immunsystem kann es zu Entzündungen von Organen wie Darm, Leber oder Bauchspeicheldrüse kommen. Zudem können die Schilddrüse, die Hypophyse oder die Langerhansschen Inseln so geschädigt werden, dass der Patient Hormonersatztherapie braucht oder, in seltenen Fällen, eine Typ-I-Diabetes entwickelt.“ Zwar könne man die Entzündungen meist mit Kortison gut in den Griff bekommen. „Sie können aber auch lebensbedrohlich sein“, mahnt Höller.

Aufwendige Betreuung. Das Management der Nebenwirkungen brauche viel Erfahrung und sei sehr aufwendig, betont der Experte. Er macht darauf aufmerksam, dass der an sich erfreuliche Umstand der immer länger werdenden Überlebenszeiten auch bedeutet, dass für den einzelnen Krebspatienten und damit auch insgesamt mehr Ressourcen für die Therapie benötigt werden.

Ob jene Patienten, die nach einer Immuntherapie bereits langjährig tumorfrei sind, tatsächlich dauerhaft geheilt sind, kann man laut den Experten seriös nicht beantworten – schlicht, weil dafür der Beobachtungszeitraum noch zu kurz ist.

Optimismus herrscht bezüglich der Weiterentwicklung der bestehenden beziehungsweise Entwicklung neuer Therapien. Zwar meint Höller, dass die großen Sprünge bereits gemacht wären, „jetzt backen wir kleinere Brötchen.“ Dennoch erwartet er in den kommenden Jahren für einige Patientengruppen merkliche Fortschritte. Zudem werde daran geforscht, bereits im Vorfeld zu erkennen, welcher Patient von welcher Therapie am besten profitiert. „Das entspricht dem Trend, der in Richtung Individualisierung der Krebstherapie geht“, sagt Höller.